《孤岛危机2》在游戏内容上与一代也有很大变化，已经从秘密的丛林作战转向了公开、大规模的现代城市战争。故事发生在距一代3年后的2023年。外星人在地球上的大片区域挑起了战争，各大城市都遭到攻击，人口锐减，玩家将要进行捍卫地球的末日战争。孤岛危机2将不同于原作，原作中调查了神秘的陨石后，最后美军舰队全数击沉，主角诺曼携科学家海伦娜逃离之后，外星人入侵了世界的各个地点，并极大的改变了环境，幸存的人类不得不联手起来对抗入侵者。孤岛危机2的主战场因此改变至纽约，同时更有神秘势力Crynet出现，孤岛危机2的世界将比起原作更加的凶险和刺激，画面更加清晰真实。孤岛危机2的主角变为了阿特克兹，一位海军陆战队员，在与CEPH(入侵地球的外星种族)的战斗中，他被前作中生化装特种部队的队长普费(先知)救起，普费在自尽前留下了生化装给阿特克兹，阿特克兹穿上纳米服，开始与CEPH和C.E.L.L作战。
