在阴森恐怖令人谈之色变的幽灵森林深处，耸立着一幢巍峨庄严的古堡。这里的主人正是声名显赫的吸血鬼德古拉(亚当・桑德勒 Adam Sandler 配音)。与传说中不同，德古拉是一个无比温柔的好爸爸，他独自抚养爱女梅菲丝(赛琳娜・戈麦斯 Selena Gomez 配音)，为了保护女儿免遭人类的戕害，而特意修建了这座名为尖叫旅社的城堡，普通人类绝对无法接*这里。每年梅菲丝生日之际，科学怪人、狼人、木乃伊、隐形人等怪物都从世界各地赶来为小女孩庆生。在梅菲丝118岁生日之际，她渴望见识外面的世界，早有准备的德古拉设下骗局，却意外将人类少年乔纳森(安迪・萨姆伯格 Andy Samberg 配音)引入古堡。乔纳森的到来似乎为怪物世界带来一股全新的气息，德古拉伯爵则不得不费尽心机隐藏他是人类的真相……
1869年，一列驶往美国德克萨斯州科尔比镇的列车，羁押着即将被送往当地处决的**魔头卡文迪什(威廉・菲德内尔 William Fichtner 饰)，未料途中卡文迪什在同伙的协助下逃脱。同在囚犯车箱内的印第安人杀手Tonto(约翰尼・德普 Johnny Depp 饰)和联邦检查官约翰・雷德(艾米?汉莫 Armie Hammer 饰)历经万险，侥幸逃生，谁知却被后者投入监牢。约翰身为骑警的老哥丹(詹姆斯・戴尔 James Badge Dale 饰)率手下追捕卡文迪什，结果遭到对方残忍屠戮。随行的约翰在越狱逃走的Tonto的帮助下再度捡回一条命，并得知骑警中叛徒的真身。对于这个本应死掉的人来说，也许只有戴上面具才能匡扶正义。
