系列前两作的主角Nathan Hale在《抵抗2》结局中，因为感染外星生物用来转变人类的奇美拉病毒，被Joseph Capelli忍痛杀死，而新作中Joseph将但当主角。游戏的故事发生在1957年，也就是前作结局的4年之后，Capelli离开SRPA特别研究项目管理部门和自己的杀戮生活，他的妻子是Hale的妹妹Susan，还有一个儿子，名为Jack。Susan并非Hale的亲妹妹，曾出现在小说《抵抗 铁血风暴》中。奇美拉已经转变了很多人类成为他们的同伴，壮大的军团占领了几乎整个世界，北美地区已经彻底沦陷，Capelli所在的俄克拉何马州受到严重袭击，当地的抵抗组织全力反抗却收效甚微。Capelli的儿子Jack因为奇美拉带来的冰寒气候而饱受重病折磨，只有Malikov博士才有可能拯救他的孩子。而且Malikov还拥有反击奇美拉的有效首段，为了找到这位科学家，Capelli要暂时离开自己的家人，前往纽约。《抵抗3》将提供给玩家一个‘深度’自定义体验，包含了种类繁多的游戏风格。不管你是喜好重型攻击还是游戏策略，都能在这个游戏中得到最好的体验!另外，花费经验点来学*技能也成为该游戏的一大亮点!除此之外，玩家还能够得到一个‘个人属性’以及‘战斗属性’。这两种属性对于战斗能力以及技能的施展范围都将会有很大的提升。
